最近,由加州大学(UC)旧金山分校研究人员带领的一项急性淋巴细▓胞白血病(ALL)研究,在抗癌策略取得了一个有趣的新转折。研究人员不是抑制一个癌症驱动基因产生的细胞信号——现代靶向治疗最常用的作用方式,而是明显增加癌细胞中的信号,从而导致细胞自我毁灭,并消灭了小鼠疾病模型的ALL。相关研究发表在三月二十三日的《Nature》杂志上。
本文资深作者、医学教授、UCSF恶性血液病↘项目联合主任Markus Müschen博士指出,这种非常规的方法之所以成功,是由于B细胞的特殊性质,B细胞是骨髓来源的的免疫系统细胞,它们在ALL中受到影响。
当完全成熟时,B细胞携带的↑受体,可检测潜在的■细菌或病毒入侵者,并触发防御性抗体的部署。但随着它们的ζ发展,B细胞受到所谓的黄金原则的支配:在一个特定细胞中,如果来自B细胞受体的信号是有效的,那么细胞被排出体外;如ω果信号太强,会提高免疫反应对自身组织的的隐患,细胞也♂被消除。在︻信号强度方面,B细胞是“刚刚好”,成为免疫系统中成熟的参与者。
Müschen说:“所有的癌细胞都有产生信号的受体,但B细胞是特别的,因为它们要调整自己以通过一个很窄的信号强度窗口。弱信号不能☆维持其增殖和存活,那么细胞就会死亡〇,致癌基因引发的乳腺癌或肺癌细胞就是这』种情况。但是B细胞的上限是独一无二的:如果信号太强,就有一个检验点,将这些需要消除的细胞标记为防护自身免疫的一→个衡量。”
ALL通常会出现在2和5岁※之间的儿童中,但也发生在成年▂人中,ALL发生时B细胞的增殖失控。许多ALL患儿在接受高剂量的化疗之后成功治愈,但约有四分之一的成年ALL患者存在遗传异常,称为费城染色体(简称Ph+),可以致使疾病抵抗常规治∑疗。
在Ph+ALL中,一种▲致癌酶(称为酪氨酸激酶)可模拟活跃的B细胞受体信号,并在合适的水平这样做,以使白血病细胞持续稳定地增长,从而使得它们增殖。大约15年前,美国食品『和药物管理局批准的靶向药物——伊马替尼(商品名Gleevec),可减缓酪氨酸激酶活性※,并将B细胞信号降㊣ 低到到pH值+ B细胞被淘汰的一个水平。
虽然伊马替尼在ALL治疗已经取得了重大进展,但患者也会产生耐药性,为了克服这个问题,制药公司正在积极开发更有效的酪氨酸激●酶抑制剂。
然而在这项新的研究中▓,第一作者、UCSF博士后Zhengshan Chen和Seyedmehdi Shojaee两位博士,尝试相反的方法。他们与一个国际研究小组合作,发现如果他们用一种新的药物释放B细胞受体信号,就可以使信号增加到一定程度,超过支配身体抗自身免疫机制的检验点。
在使用该化合物的小鼠实∮验中,伊马替尼耐药性人Ph+ ALL细胞,通过一个〓快速和大量细胞死亡的过程而被消除,这可显著延长小鼠的生存期。这种效果是高度选择性的:只有Ph+细胞明显被破坏,从而表明可以开发一种低毒性的B细胞受体靶向药物化合物,克服伊马替尼耐药ζ 性,而不影响∮正常的B细胞。
短期暴露于药物足以引起白血病细胞的细胞死亡,并清除小鼠的大部分疾病负担。Müschen说,这种药物的快速作用是令人鼓舞的,因为延长B细胞受体的过度活化是否安全尚不明确,因此他和他的同事现在正专注于研制能够作◥用仅仅几个小时的超激活药物。
Müschen说:“这些实验表明,我们能够在很短的时间内激活∴信号检验点,一旦这些检验点被激活,细胞将不可逆地面临死亡的不归路。下一步,我们将与药物化学家共同合作,研制更好的药物,过度刺激B细胞受体信号通路,并可能将其用于治疗计划,引起很强、但时间有限▓的信号尖峰,以激活B细胞╳负选择。”