来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的研究人员证实，在造血细胞中DNA甲基转移酶3A(DNA methyltransferases 3A,DNMT3A) Arg882突变，通过破坏基因表达/DNA甲基化驱动了慢性粒单核细胞白血病(Chronic myelomonocytic leukemia,CMML)。这一研究成果发表在2月4日的《美国科学院院刊》(PNAS)杂志上。
上海交通大学医学院附属瑞金医院的陈竺(Zhu Chen)院士、陈赛娟(Sai-Juan Chen)院士以及王月英 ( Yue-Ying Wang)博士是这篇论文的共同通讯作者。
CMML是一种慢性髓系白血病。发病率约为¤每年1～2/100 000，多数在60岁◥以后发病，男女发病比例约1.5～3：1。具体病因不⌒ 明。没有◢特异性的染色体异位。常见的临床症状有发热、感染、出血、疲乏、体重减轻、盗汗等，约半数病人有肝脾肿大。CMML患者中位生存期约20个月，生存期可能与骨髓原始细胞比例有关。目前尚无特效的治■疗方法。
DNMT3A是哺乳动物中具有催化↑活性的DNA甲基转移酶之一，主要起从头甲基化作用，是近年来肿瘤表观遗传机制研究的重要分子。DNMT3A在肿瘤相关基因表观遗传调控过程中，一方面可以①直接行使催化功能对目的基因启动∩子的CpG岛甲基化，实现甲基化状态改变达到转录沉默效果;另一方面可以ㄨ通过特定的结构域与相关因子协同作用来实现特异性甲基化模式。
2011年，陈竺、陈赛娟院士课题组在《自然遗传学》(Nature Genetics)杂志上发表论文，称发现DNMT3A在急性髓系白血病M5型(又♂称急性单核细胞性白血病，AML-M5)中存在高频突变。此外13.6%的急性髓系白血病M4型的患者DNMT3A Arg882发生了改变。从而证实了这一DNA甲基化转移酶的异常活性与急性髓系白血病密切相关◆，为疾病的诊断和预后评价提供了一个有潜力的生物标记。然而到现在为止ぷ，研究人员对于突变DNMT3A在造血中的所起的作用及其机制仍不是很清楚。
在这篇PNAS新文章中，研究人员利用一种逆转录病毒转导和骨髓移植(BMT) 揭示了DNMT3A-Arg882His (R882H)突变体的转】化能力，证实这一突变可以诱导造血干/祖细胞异常增殖。BMT 12个月后，所有小鼠形成了CMML。RNA微阵列分析结果揭示出一些造血作用相关基因异常表达，DNA甲基化分析发现了基々因体区域一些对应的甲基化模式改变。DNMT3A R882突变通过▽提高造血细胞CDK1蛋白水平，破坏转录表达㊣ /DNA甲基化程序和细胞周期调控驱动了CMML。
这些研究结果阐明了DNMT3A突变在髓系白血病中的功能。
