来自哈尔滨医科大学附属第一医院的研究人员证实，在人类胆管癌(cholangiocarcinoma，CCA)中Gankyrin通过激活IL-6/STAT3信号促进了肿瘤生长和转移。相关研究论文已被在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology(最新影响因子11.665)接受并在线发布。
哈尔滨医科大学附属第一医院的刘连新(xin Liu)教授和姜洪池(Hongchi Jiang)教授为这篇论文的共同通讯作者。前者主要研究方向为肝脏外科和肿瘤外科。后者在肝脾外科方面、胰腺外科及复杂腹部创伤等方面造诣很深。
胆管癌是一种起源于胆管上皮的恶性肿瘤，依其起源部位不同有肝内和肝外胆管癌之分。胆管癌的生物学行为主要是原位浸润生长，黄疸往往是其首发症状。由于胆管癌早期症状不明显，发现困难，一旦发现多数已进入晚期，很难通过手术方法切除。且目前临床应用的药物对胆管癌敏感性欠佳，预后较差。深入了解胆管癌发生及转移机制对于开发更有效的治疗策略，改善疾病结局具有重要的意义。Gankyrin是一个近年来新发现的∴原癌基因。它所编码的蛋白质由226个氨基酸组成，包含7个锚蛋白(ankyrin)重复序列,是26S蛋白酶体的一个组份。Gankyrin能与Rb、p53、MDM2、RhoGDI等多个信号通路中的重要分子相互作用，在细胞转化、凋亡以及周期调控等多种生物学事件中发挥重要作用。目前已发表的文献显示了Gankyrin与肝癌、肺癌、胰腺癌、食道癌以及结肠癌等的相关性，但目前尚不清楚Gankyrin在胆管癌中的作用。
在这篇新文章中，研究人员在人类胆管癌组织和细胞系中⌒ 检测了Gankyrin的表达。通过体内外实验证实Gankyrin影响了胆管癌的肿瘤生长和转移。研究结果显示Gankyrin在胆管癌组织和细胞系中过表达，且Gankyrin的表达与胆管癌的组织分化、TNM分期和转移相关。Cox多因素分析结果显示，Gankyrin 是一个独立的整体生存期预后指标。研究人员证实Gankyrin过表达促进了胆管癌细胞增殖、迁移和侵袭，当敲除Gankyrin时则可抑制胆管癌肿瘤生长、转移，并诱导Rb依赖性衰老和G1期细胞周期阻滞。此外，他们证实Gankyrin还促进了STAT3磷酸化，促使p-STAT3发生核转移。采用siRNA或STAT3抑制剂抑制STAT3信号可以干扰Gankyrin介导的癌症发生和转移。而已知STAT3下游激活因子：IL-6则能够恢复Gankyrin沉默的胆管癌细胞的增殖和迁移。当Gankyrin受到抑制时IL-6水平减少，而Gankyrin过表达时IL-6水平亦增高。进一步的研究证实，Gankyrin是通过促使Rb磷酸化来调控IL-6表达的，同时rIL-6处理可以提高Gankyrin的表达，表明在胆管癌中IL-6受到了与Gankyrin相关的一个正反馈环的调控。
在异种移植实验中，研究人员证实Gankyrin过表达可以加速肿瘤形成并提高肿瘤重量，而抑制Gankyrin则显示相反的效应。体内自发转移分析揭示，Gankyrin是通过IL-6/STAT3信号通路来促进胆管癌转移的。这些结果表明，IL-6/STAT3通过调控Rb蛋白来激活IL-6/STAT3信号通路，在胆管癌发生和转移中发挥了至关重要的作用。
