Dacomitinib (PF299804, PF299)是一种有卐效的,不可逆的泛ErbB抑制剂,最有效╱作用于EGFR,无细胞试验中IC50为6 nM,高效作用于携带EGFR或ERBB2突变型(耐Gefitinib)和携带EGFR T790M突变型的NSCLCs。Phase 2。
PF299804是ERBB家族激酶的特异性抑制剂。PF299804抑制EGFR信号传导,并诱导包含∩EGFR T790M的H3255 GR细胞系凋亡。PF299804能够有效作用于对gefitinib-敏感的和耐药的NSCLC细胞系。PF299804抑制表达T790M 突变体的H3255和 HCC827细胞的∞生长。T790M 突变→体存在下,PF299804抑制EGFR磷酸化。通过在ATP位点的结合,以及ERBB家族成Ψ员的催化域中亲核性半胱氨酸残基的共价修饰,PF-299804能够不可逆抑制ERBB酪氨酸激酶活性。PF299804在HER2-扩增的胃癌细胞 (SNU216, N87) 中表现出显著的生长抑制作用,并且与◣其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂,包括gefitinib,lapatinib,BIBW-2992,和CI-1033相比,PF299804具有低50%的抑制ω浓度值。在HER2-扩增的胃癌细胞,PF299804诱导细胞凋亡和∞G1期阻滞,并抑制HER家族和下游信号通路,包括STAT3,AKT,和细胞外信号调节激酶◆(ERK)中受体磷酸化。PF299804也会阻断SNU216细胞中EGFR/HER2,HER2/HER3,和HER3/HER4异质二聚体↑形成,以及HER3与p85α的结合。一项最近的研究使用47种人乳腺癌」和永生的乳腺上皮细胞系,以评估PF299804的抑制作用,结果表明,相对于非扩增细胞系(RR = 3.39, p < 0.0001),PF299804优先抑制HER-2-扩增的乳腺癌细胞系的生★长。在大多数敏感细胞系中,PF299804降低HER2,EGFR,HER4,AKT和ERK的磷酸化作①用。PF299804通过G0/G1期阻滞,并诱导细胞凋亡发挥其抗增殖作用。
科研试剂,不用于临♀床及人体