5月18日，国际学→术期刊《自然》(Nature)同时在线发表两篇两项G蛋白偶联受体(GPCR)重大科研成果，分别由中国科学院上海药物研究所、上海科技∮大学㊣领衔，联合复旦大学药学院共同完成。

　　中科院上海药物所领衔的科研团队成功解析人源胰高血糖素受体(GCGR)全长蛋白的三维结构，揭示了该受体蛋白不同结构域对其活化的调控机制;上海科技大学iHuman研究『所领衔的科研团队成功解析人源胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)七次跨膜区晶体结构，揭示了其别构调◣节机理。

　　G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor， GPCR)是人体内最大的蛋白※质家族，也是最大的药物靶标蛋白家族，目前40%以上的上市药物以GPCR为靶点。GPCR可分为A、B、C和F等四种类型，B型GPCR共有15个成员受体。其中，此次获得重大突破的两个受体分别是胰高血↘糖素受体(glucagon receptor， GCGR)和胰高血糖素样肽-1受体(glucagon-like peptide-1 receptor， GLP-1R)，它们对于维╳持人体血糖水平起到重要调节作用。

　　GCGR参与调节体内血糖稳态，是治疗2型糖尿》病的重要靶点。上海药物所吴蓓丽、王明伟和蒋华良分别领衔的三个』课题组通过多学科的紧密合作，成功解析了全长GCGR蛋白结合了同时与一种小分子变构调节剂(NNC0640)和一个拮抗性抗体的(mAb1)抗原片段结合的复合物晶体结构。研究发现，GCGR连接胞外和跨膜结构域的肽段通过▃其构象变化在受体活化调控中扮演关键角色。

　　“虽然只含12个氨基酸，但这个Stalk连接肽却发挥着至关▓重要的作用，即充当‘开关’进而调控受体功能。”吴蓓丽感叹于这个神奇开关的精细与高效。

　　GLP-1R是国际公认的2型糖尿病治疗靶ξ标，目前已有多个靶向该受体的多肽药物上市，但是，由于多肽药物必须注射使用的缺陷，靶向GLP-1R的小分子口服药物一直是国际医药产业关注的热点。上海科技大学iHuman研究所、中科院上海药物所和复旦大学药学院等〗开展联合攻关，突破了GLP-1R在天然状态下异ζ　常不稳定、重组表达产量低的瓶颈，借助小分子拮抗剂进一步稳定受体蛋白，首次获得了该受体七次跨膜区(非活化状态)的晶『体结构，分辨率达到2.7埃。同时，科学◥家们推测了GLP-1R所属的B型G蛋白偶联受体家族可能的活化方式。这些发现为研发靶向GLP-1R的小分子口服药物提供了重要线索。

　　“GLP-1R 结构的解析，是我25年从事GPCR结构生物学研究的重要成果之一，是iHuman研究所科︽研团队在人体细胞信号转导研究领域的一项重大突破。”上海科技大学iHuman研究所所长Raymond C. Stevens自豪地说。

　　据悉，《自然》杂志近期集中发表4篇关于B类GPCR结构与功能研究的重大突破，其中半壁江山来自于上海科创中心建设核心区——张江高科技园区的∩联合科研团队。

　　“这两项工作彰显了多学科交叉、多技术融合和‘大兵团’协作的优势，对于未来开展世界前沿科学研究，抢占国际竞争制◥高点具有很高的借鉴价值”，上海药物所所长蒋华良将这两项突破视作迈向GPCR研究黄金时☆代的新起点。

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