人ELSA试剂盒检测利用从酵母细胞到人类干细⊙胞这些组件构成的一个发现平台,Whitehead研究所的科学家们鉴别出了一个新的帕金森病药物靶点,并证实一种化合物能够修复来自帕金森病患者的神经元。
蛋白质错误折叠导致中枢神经系统细胞内的蛋白质毒性累积,是帕金森病(PD)以及亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病的特征。例如,人ELSA试剂盒检测利用α-突触核蛋白(α-Synuclein,α-Syn)在细胞中累积长期以来与帕金森病联系到一起,使得这一蛋白成为了一个看似适当的治疗干预靶标。
在寻找有可能改变一种蛋白质(诸如α-突触核蛋白)的行为或功能的化合▂物过程中,药物公司往往依赖于所谓的以靶标为基础的筛查策略,以快速、自动化的方式测试大量化合物对于探讨蛋白的影响。尽管有效,但由于这种筛查基本上是在试管中发生,这样的方法受到限制。以靶标为基础的筛查发现的一些看似有前景的化合物,在从体外环境转移到活体环境时其作用有可能截然不同。
对近20万个化合物进行了筛查,Tardiff和同事们鉴别出了一种化学实体,其不仅可ξ 在酵母细胞中逆转α-突触核蛋白毒性,还部分程度上解救了线虫模型和大鼠的神经元。用鉴别的这一化合物进行治疗,一些细胞病理包括细胞运输受损、氧化性应激增高均显著减少。Tardiff 发现这一化合物是通过修复一种细胞蛋白介导的功能来发挥作用,人ELSA试剂盒检测这一蛋白对于细胞运输至关重要而以往被认为“无药可及”。
但这些研究发现能够应用于人类细胞吗?为了解答这一问题,Chee-Yeun Chung和Vikram Khurana的夫妻团队领导了Science杂志上的第二项研究,检测了来自帕金森病患者的诱导多能干细胞(iPS细胞)生成的神经元。这些细胞和分化神经元均来自携带α-突触核蛋白突变,形成了侵袭性帕金森病的患者。为了确保这些培育神经元中所有的病理均只归因于遗传缺陷,研究人员还用突变已得到纠正的iPS细胞衍生了对照神经元。
“很多人,其中包括我们自己,都对我们能够通过重编程患者的细胞来发现一种神经退行性疾病的重要病理持怀疑态度。但关键是,我们也在死后大脑中验证了这些病理,因此我们很有信心确定这些与帕金森病相关。”
“人ELSA试剂盒检测发现利用酵母遗传学来鉴别一种化合物,以及它对一种疾病的基础病理起作用的机制,证实了我们构建的这一系统的能力。我们继续利用这种能力非常的重要,因为随着我们降低人们癌症和心脏病的死亡比率,这些可怕的神经退行性疾病的负担将会增高,这是不可避免的。”