近期来自厦门大学和新加坡国立大学的研究人「员展开合作，在新研究中证实了肽酰脯氨酰异构酶Pin1通过磷酸化的核受体TR3发生异构化，调节TR3促细胞增殖的新机制。相关研究成果发表在《自然》(Nature)出版社旗下的《癌基因》(Onocogene)杂志上。
领导这一研究的是厦门大学生命科学学院的吴乔教授和新加坡国立大学生物学系刘益成教授。前者是福建省“闽江学者”特聘教授,国家杰出青年科学基金获得者。其主要研究领域是核受体的作用机理和细胞信号转∴导调控、以核受体为靶■点的抗肿瘤和代谢性疾病药物研究。已在国际刊物发表¤论文30多篇。
孤儿受体是指一类目前还未发现其相应配体的核受体，这些受体能喝特定DNA上的应答元件结合，调控特定基因的表达，从而在细胞的生长、分化和凋亡等卐生物学过程中发挥重要的调︻节作用。TR3也被称为Nur77，是一种立刻早期基因(immediateearlygene)的产物，与固醇类激素受体结构相似，是核受体超家族的重要成员之一，可被血清及表皮生长因子、神经生☆长因子、血※小板生长因子等诱导表达〇，具有复杂的生物学功能，涉及细胞增殖、分化发育◥和凋亡等过程。
在这篇文章中，研究人员证实在生长因子作用下，JNK1和ERK2分别诱导TR3 Ser95和Ser431位点发生磷酸化，并促进Pin1与磷酸化的TR3结合。通过结合，Pin1一方面提高了TR3蛋白↙的稳定性，另一方面增▂强了TR3募集转录辅激活因子p300的能力，从而提高TR3转录激活活性，促进其下游基因cyclin D2和E2F1的表达。干扰Pin1表达可以显著削弱TR3介导的肿瘤细胞增殖和裸鼠移植瘤生长。
研究证〖实了Pin1对TR3异构化修▲饰是TR3发挥其促细胞增殖功能的前提，从而为癌症治疗提供了一个潜在ㄨ的新靶点。
原文摘要：
Prolyl isomerase Pin1 stabilizes and activates orphan nuclear receptor TR3 to promote mitogenesis
H-Z Chen, L Li, W-J Wang, X-D Du, Q Wen, J-P He, B-X Zhao, G-D Li, W Zhou, Y Xia, Q-Y Yang, C-L Hew, Y-C Liou and Q Wu
AbstractPin1 regulates a subset of phosphoproteins by isomerizing phospho-Ser/Thr-Pro motifs via a ‘post-phosphorylation’ mechanism. Here, we characterize TR3 as a novel Pin1 substrate, and the mitogenic function of TR3 depends on Pin1-induced isomerization. There are at least three phospho-Ser-Pro motifs on TR3 that bind to Pin1. The Ser95-Pro motif of TR3 is the key site through which Pin1 enhances TR3 stability by retarding its degradation. Pin1 can also catalyze TR3 through phospho-Ser431-Pro motif, which is phosphorylated by extracellular signal-regulated kinase 2 (ERK2), resulting in enhanced TR3 transactivation. Furthermore, Pin1 not only facilitates TR3 targeting to the promoter of cyclin D2, a novel downstream target of TR3, but also promotes TR3 to recruit p300, thereby inducing cell proliferation. Importantly, we found that Pin1 is indispensable for TR3 to promote tumor growth both in vitro and in vivo. Our study thus suggests that Pin1 has an important role in cell proliferation by isomerizing TR3.
作者简介：
吴乔
1990年获得厦门大学理学硕士学位。中美联合培养博士研究生，1996年获得厦门大学理学博士学位。现为厦『门大学教授，博士生导师，福建省“闽江学者”特聘教授,国家杰出青年科学基金获得者。主要研究领◥域涉及核受体的作用机理和细胞信号转导调控、以核受体为靶点的抗肿瘤和代谢性疾病药物研究。已在国际刊物发表ζ论文30多篇。主持国家杰出青年科学基金、国家自然科学基★金重点项目、重大国际♀合作项目等课题二十余项。
主要研究领域：
实验室近年来主要致△力于核受体功能调控和↓信号转导研究。我们发现孤儿受体TR3(也称为Nur77)在视黄素受体RXR?协助下能够从细胞核转运到线粒体，诱导细胞色∮素c释放而触发肿瘤细胞凋亡。TR3的功能受〗到磷酸化修饰的调控。例如，JNK激酶通过磷酸化抑制TR3的转录激活活性，而Akt激酶磷酸化TR3则抑制其靶向线粒体。我们还发现，TR3在细胞核能够通过抑癌蛋白p53介导抑制癌蛋¤白MDM2表达，从而保护p53免受MDM2降解。最近我们筛选∮到第一个TR3激动剂cytosporone B,它能够特异性地激活TR3转录活性，从而抑制肿瘤生长和调控小鼠血＠ 糖水平。进一步的研究表明，在一些应激条件下(如高脂饲养)，TR3对于维持小鼠糖脂◥代谢的内稳态至关重要。我们的系列研究对于深入探讨在肿瘤和能量失衡等应激情况下的核受体生物学功能以及发现重要疾■病的分子靶点都具有重要的意义。
