近日来自美国斯坦福大学医学院的研究人员在新研究中揭示了一种关键的RNA修饰酶与RNAi通路互作的分子机制，这一研究成果发表在国际知名学术期刊《自然—结构和分子生物学》(Nature Structural & Molecular Biology )上。
文章的通讯作者是美国著名遗传学和分子生物学家、2006年诺贝尔生理学或医学奖得主Andrew Z Fire教授。
1998年Andrew Z Fire和马萨诸塞大学癌症中心的Craig Mello 首次将双链dsRNA 注入线虫，结果诱发了比正义链和反义链的单独注射都要强的基因沉默。他们将这种由dsRNA引发的特定基因表达受抑制现象称为RNA干扰作用(RNAi)。在随后的短短一年中，RNAi现象被广泛地发现于真菌、拟南芥、水螅、涡虫、锥虫、斑马鱼等大多数真核生物中，对于动植物抵抗外源病毒、生长发育调控◣方面起着重要的作用，至此掀起了广泛开展RNAi研究的热潮。
近年来科学家们在线虫中发现了一※种可与RNAi通路发生相互作用的蛋白ADAR。ADAR是一种双链RNA特异性腺苷酸脱氨酶，主要生物学功能包括RNA编辑和诱导蛋白质在核内的翻译。它能够作①用于特定双链RNA结构和mRNA前体，将特殊位点上的腺苷(A)去氨基转变为次黄嘌呤(I)，导致双链RNA结构不稳定及mRNA的降解。过去的」研究证实在ADAR基因突变的线虫中敲除№RNA干扰通路有关的基因可防止ADAR基因突变相关的缺陷发生，表明ADAR与RNAi通路之间可能存在一种相互制约的作用机制。
在这篇文章中，研究人员揭示了ADAR与RNAi通路互作的分子基础，证实ADAR与RNAi通路共享了相同的作用底物。研究人员在对ADAR突变体细胞中※的小RNA及mRNA群进行检测后，鉴别出了一些表达显著增高的RNAi依赖的小RNAs，并确定了这些小RNA的基因座位点。研究人员在对这些基因座进行特征分析后发现非编码区↑和基因间区域相互交叠，来自同一基因座DNA序列最终生成了多种不同的RNA编辑产物，表明ADAR可能在这一过程中发挥】了特异性的作用。
通过改变编码一种蛋白质的核苷酸序列，ADAR使RNA产生不同的蛋白。这一直被认为是ADAR最重要的功能。过去的研究证实ADAR异常与调控嗅闻食物、学习和记忆等行为密切相关。新研究初步揭示了ADAR与RNAi通路互作的分子机制，对深入地了解RNAi在生理及病理过程的作用及分子机制具有重要的意义。
推荐原文摘要：
Competition between ADAR and RNAi pathways for an extensive class of RNA targets.
Wu D, Lamm AT, Fire AZ.
Adenosine deaminases that act on RNAs (ADARs) interact with double-stranded RNAs, deaminating adenosines to inosines. Previous studies of Caenorhabditis elegans indicated an antagonistic interaction between ADAR and RNAi machineries, with ADAR defects suppressed upon additional knockout of RNAi. This suggests a pool of common RNA substrates capable of engaging both pathways. To define and characterize such substrates, we examined small RNA and mRNA populations of ADAR mutants and identified a distinct set of loci from which RNAi-dependent short RNAs are markedly upregulated. At these same loci, we observed populations of multiply edited transcripts, supporting a specific role for ADARs in preventing access to the RNAi pathway for an extensive population of dsRNAs. Characterization of these loci revealed a substantial overlap with noncoding and intergenic regions, suggesting that the landscape of ADAR targets may extend beyond previously annotated classes of transcripts.
