背景知识
DKK(Dickkopf)是一组分泌型糖蛋白，包括DKK-1~4 四个成员。DKKs 有一个信号序列和两个富含半胱氨酸的保守域，分别为靠近N 端的CYS1和靠近C端的CYS2[1]。
人DKK-1 由266 个氨基酸组成，其相对分子质量在29 k 左右，而糖基化形式〒的DKK-1 在Western blot 检测显示位于35 k 位置，Tulac 等[2]报道Western blot 有时可检测到DKK-1 不同的糖基化水平的条带。
对DKKs功能域和DKKs嵌合体的研究显示，Wnt8 抑制需要DKK-1 和DKK-2的C 端与LRP6 的相互作用，而DKK-1 的N端部分能∞够对DKK-1 和LRP5/6 的相互作用起抑制作用[3]。
DKK-1 是Wnt 通路的抑制分子。分泌蛋白Wnt结合细胞表面受体Frizzled，通过b-catenin 的降解复合体解散阻断b-catenin的降解途径，促使b-catenin进入胞核，与T 细胞因子结合，启动多种靶基因表达(有细胞特异性)，其中的c-myc、cyclin D、Akt等与细胞周期的调控和癌症的发展密切相关。
除此之外，Wnt 发生作用Ψ还需要另一个受体LRP5/6, 而DKK-1 能与LRP5/6、Kremen 1/2 形成三聚体，通过诱导快速的细胞内吞减少细胞膜上的LRP5/6，以此阻断Wnt 信号向胞内传递。
然而，Semenov 等[4]也证明DKK-1 拮抗Wnt 通路不需要通︽过LRP6 的内吞，这个结论与Yamamoto 等[5]的发现相反。
Dkk-1 表达的调控
Dkk-1 可被多种调控分子调节，如p53、二羟维生素D3(1a, 25-dihydroxyvitamin D3)、MSX(Mshhomeobox 1)、b-catenin/TCF、c-myc 等。Dkk-1 的表达受p53 的调控，而p53 是一个研究很深入∩的抑癌基因。
研究发现，在Dkk-1 转录起始位点上游2 100 bp 处有p53 应答元件。此外，只有在有野生型p53 作用下，DNA损伤才能使Dkk-1 上调，DKK-1 通过拮抗Wnt 通路信号介导p53 的抑癌作用[6]。但通过在神经胶质瘤中的突变检测，发现DKK-1 主要通过不依赖p53 的途径发挥作用。在对神↑经母细胞瘤的研究中发现MYCN抑制Dkk-1 的表达，这显示Dkk-1 可能也是癌基因MYCN起作用的途径之一，但MYCN 不结合于Dkk-1 的启动子附近，可能通过间接途径下调Dkk-1 的表达[7]。
Dkk-1也是b-catenin 调控→的靶基因之一，在其启动子区域有多个b-catenin/TCF 结合位点，还发现引导非经典Wnt 通路的Wnt5a 不激活Dkk-1，而引导经典Wnt通路的Wnt1 或者异位表达的b-catenin、TCF 或者LRP6 突变体可以诱卐导人Dkk-1 基因的转录[8]，这显示在Dkk-1 和b-catenin 之间存在一个负反馈作用。
同样可以上调Dkk-1 表达的二羟维生素D3，因为被发现具有抗增殖和抑制肝细胞癌发生↙的作用，成为一种肿瘤治疗的候选物[9]。
另外，还有研究发现烟草烟雾抑制肺癌细胞内Dkk-1 的表达[11]。
在神经母细胞瘤中，Revet 等[12]报道，MSX1 在没有⌒阻断Wnt3a、Wnt5a信号的情况下，上调DKK-1。这个结」果提示Dkk-1可能和其他Wnt通路以外的某个未知信号通路有关.
Dkk-1在各种肿〖瘤中的表达
Dkk-1 在多㊣ 种肿瘤中因被表观遗传修饰而表达下调，如人结直肠癌、胃肠道癌[13]、子宫颈癌[14]、成神经管细胞瘤[15]、乳腺癌[16]和白血病[17]等。另外，表观遗传修饰导致的Dkk-1 抑制也在进行性的肺腺癌中被发现[18]。然而，另一方面，在其【他许多肿瘤中，Dkk-1显示出异常高水平的表达。
Dkk-1 首先在人肝母细胞瘤和Wilms’瘤中[19]，然后在肝肿瘤中[20]被发现高表达。Dkk-1 的高表达被证明可以成为多种肿瘤预后差的标志，如肝细胞癌[21]、食道癌[22-25]、骨肉瘤[26]、肺癌[23,27,28]、卵巢上皮癌[29]和多发☉性骨髓瘤[30-32]。
另外，Forget 等[33]研究发现乳腺癌细胞也分泌DKK-1，
尤其易于在雌二醇受体◆阴性的肿瘤，
以及在有乳腺癌家族史女性的肿瘤中分泌。
Dkk-1在肝癌细胞中的研究进展
Dk k-1 被发现在肝母细胞瘤、肝癌中表达上调。
余艳军等[34]在一项对肝癌组织中Dkk-1 表达情况的检测发现，Dkk-1 在检测的大部分肝癌组织中有高表达，表现为肝癌中的表达水平高于癌〖旁组织；另一个研究则显示在肝癌中b-catenin 过表达，这显示Dkk-1 的高表达可能是Wnt 通路异常激活的结果。
如上所述，Dkk-1 基因受b-catenin 激活转录，说明某些癌症中Dkk-1 表达的下调是由于这个Wnt 通路负反馈机制的缺失。
但是Dkk-1 也有在肿瘤中表达上调的例子，如81%的肝母细胞瘤有Dkk-1的表达，而正常的没有ω 一个有Dkk-1 的表达；45%的肝母细胞瘤中有b-catenin 激活性突变，85%中有b-catenin 的积累。
然而，在对HCC 中DKK-1 的作用的一系列研究中，得出了不同的结论，如Qin 等[35]对高转移的HCC细胞系H7402 的研究◎表明，DKK-1表现为一个增殖和侵袭抑制物；但是，Yu 等[21]研究表明DKK-1 促进肝癌细胞的转移。
DKK-1在肿瘤中的功能研究
多数研究结果表明，DKK-1 抑制增殖和侵袭，诱导凋亡。DKK-1 抑制神经母细胞瘤细胞[7]，但促进乳腺癌[36,37]和头颈癌细胞的增殖[38]，抑制子宫内膜癌的侵袭[39]，激活黑色素瘤细胞的凋亡[40]。
DKK-1的过ぷ表达与肿瘤的转移，尤其是骨转移相关的肿瘤之间的关系已经被很多研究所揭示。
DKK-1对肿瘤的骨转移有促进作用，这与DKK-1能导致骨吸收，抑制骨■形成的作用相一致。
例如，虽然Dkk-1 的表达在乳腺癌中被发现√下调，其他研究者也发现DKK-1 只在导致溶骨损伤的乳腺癌中产生[47] ；另外还有研究发现，乳腺癌细胞分泌出的DKK-1通过下调成骨细胞的分化和骨保护素(osteoprotegerin，OPG)的表达从而抑制骨形成[48]。
患骨肉瘤的患者的血清中有高水平的DKK-1，研究发现骨肉瘤细胞的条件培养基也能抑制骨生成，而且肿瘤的周边区域的细胞表达DKK-1最高，可能通过这种方式抑制创伤周围的骨生成，使骨肉瘤易于侵袭扩张[26]。
类似的，也有研究发现前→列腺癌细胞既表达Wnt, 也表达Wnt通路的抑制物DKK-1[49]，且分泌DKK-1发生在骨转移早期，而在转移发生的过程中，Dkk-1的↓表达下降[50]。
相关文献
1. “Dickkopf-1 is a master regulator of joint remodeling”. D. Diarra et al., Nature medicine 2007 Feb;Vol 2 no 2
2. “Serum concentration of Dickkopf-1 protein are increased in patients with multiple myelomas and reduced after autologous stem cell transplantation”. M.C. Politou et al., Int. J. of Cancer 2006 Oct 1;119(7): 1728-31
3. “Mechanism of bone metastasis”. G.D Roodmann, N Engl J Med (2004); 350:1655-64
4. “WNT signalling in osteoblasts and bone disease”. J.J. Westerndorf et al., Gene (2004) 341;19-39
5. “A functional genomics approach for the identification of putative tumor suppressor gene. Dickkopf-1 as suppressor of Hela cell transformation”. A.M. Mikheev et al., Carcinogenesis (2004) pp47-59
