表 1：FDA 上半年批准小分子
Daridorexant(Quviviq™)
Daridorexant(Quviviq™) 于 2022 年 1 月 7 日正式被 FDA 批准，用于以睡眠开始和/或睡眠维持困难的失眠症。OX1 和 OX2 (食欲素受体) 是一种 G 蛋白偶联受体，在大脑中︻广泛表达。食欲素是由下丘脑自然产生的一种化学物质，参与睡眠和觉醒；嗜睡与产生食欲素的神经元的丢失有关，有研究表▓明阻断 OX1 和 OX2 可以改善睡眠质量，这一发现引起了人们对开发食欲素拮＠抗剂作为失眠潜在治疗方法的兴趣。Daridorexant 是一种具有口服活性的食欲素 1 型和 2 型受体(OX1/2R) 拮抗剂(DORA)。
图1. Daridorexant作用机制[1]
Abrocitinib (Cibinqo®)
Abrocitinib(Cibinqo®) 2022 年 1 月 14 日被 FDA 批准用于治疗成々人难治性中重度特应性皮炎。2021 年 9 月 9 日，英国批准 Abroctinib 用于治疗成人和 12 岁及以上的青少年中重度 AD。 JAK 也是治疗多种自身免疫♀性疾病的有吸引力的药物靶点。特应性皮炎 (AD) 是一种皮肤异质性炎ξ 症状态，其发病机制复杂，涉及多种炎症和免疫信号途径，其中之一是 Janus 激酶和转录激活 (STAT) 途径。
图2. AD 相关的 JAK 信号通路相关◥抑制剂[2]
Abrocitinib 是一种具有口服活性和选择性的 JAK1 抑制剂，IC50 值为 29 nM。Abrocitinib 通过阻断 JAK1 激酶的 ATP 结合位点来可逆地抑制 JAK1 激酶。
图 3. Abrocitinib 的体外活性信息[3]
Mitapivat ( PYRUKYND®)
Mitapivat(Pyrukynd)该药物于 2022 年 2 月 17 日正式被 FDA 批准，用于丙酮≡酸激酶缺乏性溶血性贫血的治疗。
丙酮酸激酶 (Pyruvate kinase, PK) 在糖酵解途径中发挥重要作用◥，对红细胞的维持和生存至关重要。PKD 中 PK 活性的降低会导致红细胞中 ATP 的产☆生减少，红细胞会以溶血性贫血的形式被破坏，并且会有无效的红细胞生成。
图 4. Mitapivat 的作用机〓制[4]
Mitapivat (AG-348) 是一种全球口服有效的丙酮酸激酶》小分子变构激活剂◣。该药物由 Agios Pharmaceuticals 公司开发，用于治疗溶血性贫血。
图 4. Mitapivat 的体外活性数据[4]Ganaxolone (ZTALMY®)
Ganaxolone 2022 年 3 月 18 日正式被 FDA 批准，用于治疗细胞周期素依赖激酶样 5 (CDKL5)缺乏症的癫痫发作患№者。
CDKL5 缺乏症 (CDD) 是一种罕见的染色体 X 连锁发育性和癫痫性脑病，其特征是全身性发育障碍和癫痫发▅作，在新生儿时期开始发病。Ganaxolone 用于 CDKL5 缺乏症相关的癫痫发作的确切机制尚不清楚，但其抗惊厥作用被认为是由中枢神经系统 GABAA 受体的正变构调节引起的。
图 5. Ganaxolone 的作用╱机制[7]
Oteseconazole (Vivjoa)
Oteseconazole2022 年 4 月 26 日正式被 FDA 批准，用于降低无生殖潜力且有复发性外阴阴道念珠√菌病 (RVVC) 病史的女性 RVVC 的发病率。阴道真菌』可通过抗真菌药物氟康唑来控制。但氟康唑的反复使用可能会导致耐药性。细胞色素 P450 酶 51 (CYP51) 对真菌生长以及真菌细胞膜的形成和完整性至♂关重要，抑制 CYP51 可使真菌毒性甾醇积累。Oteseconazole 是一种具有口服活性ζ 的抗真菌药物，对真菌 CYP51 具有更高的选择性。
图 5. Oteseconazole 的作用机♂制[8]
Mavacamten(Camzyos)
Mavacamten于 2022 年 4 月 28 日正式被 FDA 批准，用于治疗某些类型的梗阻性肥厚型心肌病 (HCM) 患者。Mavacamten 是一种变构和可逆的心肌肌凝蛋白选择性抑制剂。Mavacamten 通过降低』心肌肌球蛋白重链的 ATP 活性来降低收缩性。在 HCM 疾病中，使用 Mavacamten抑制肌球蛋白活性，可减少动态左心室流出道(LVOT) 阻塞并改善心脏充盈压力。
图 5. Mavacamten 的作用机制[9]
Tirzepatide (Mounjaro™)
Tirzepatide一种新型的双糖依赖胰岛素性♀多肽 (GIP) 和胰高血糖◣素样肽 -1 (GLP-1) 受体︽激动剂。用于改善糖尿病患≡者的血糖控制。
GLP-1(胰高血糖素样肽 1) 和 GIP (葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽) 是人体胃肠道黏膜天然分泌的多肽，GLP-1 与胰岛细胞上的受体结合刺激胰岛素分泌，起到降低血糖的作用；GIP 可抑制胃酸分◥泌、刺激胰岛素的释放、抑制胃的蠕动。
Tirzepatide 是一款将两种促胰◥岛素的作用整合至一个分子中，用于 2 型糖尿病治㊣ 疗的药物。
图 6. Tizepatide 的作用机制[10]
靶向 GLP-1/胰高血糖素 (GLP-1/GIP) 受体的多激动剂的▓生理作用示意图。
Tapinarof (VTAMA®)
Tapinarof该药物于 2022 年 5 月 23 日正式被 FDA 批准，用于治疗斑块型银屑病患者。斑块型银屑病是一种自身免疫性皮肤疾病，与免疫系统失调有关，包括异常的细胞浸润、炎症介质的╲产生和角化。芳香烃受体 (AHR) 信号通路通过调节皮肤免疫网络、角质细胞分化、皮肤∩屏障功能和色素沉着，以及对氧化应激的反应，在维〓持皮肤稳态中发挥不可或缺的作用。Tapinarof 是一种 Frist in class 芳香烃受体 (AhR) 激动剂。可有←效抑制炎症细胞因子，调节皮№肤屏障蛋白表达和抗氧化活性。
图 7. Tapinarof 的作用机制[11]
Vutrisiran (AMVUTTRA™ )
Vutrisiran2022/6/13 被 FDA 批准，用于遗传性经甲状腺素介导的淀粉样变多发性神经病 (hATTR)。FDA 已经批准了三款 RNAi 药物，分别是 Patisiran、Givosiran 以及Lumasiran。Vutrisira 是获得 FDA 批准的第四款 RNAi 疗法。遗传卐性转甲状腺素蛋白介导 (hATTR) 淀粉样变性是一╱种由 TTR 基因变异引起的罕见的、遗传性的、致命的退◆行性疾病。Vutrisiran是一种双链小干扰RNA (siRNA)，Vutrisiran 靶向野生型和突变型转甲状腺素蛋白 (TTR) 的 mRNA。
图 8. Vutrisiran 的作用机制[12]
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参考文献
1. Christoph Boss, et al. The Quest for the Best Dual Orexin Receptor Antagonist (Daridorexant) for the Treatment of Insomnia Disorders. ChemMedChem. 2020 Dec 3;15(23):2286-2305.
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4. Al-Samkari H, van Beers EJ. Mitapivat, a novel pyruvate kinase activator, for the treatment of hereditary hemolytic anemias. Ther Adv Hematol. 2021 Dec 21;12:20406207211066070.
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7.Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone: Mechanism of Action and Pharmacology
8. Sobel JD, Nyirjesy P. Oteseconazole: an advance in treatment of recurrent vulvovaginal candidiasis. Future Microbiol. 2021 Dec;16:1453-1461.
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12. Alberto Aimo, Vincenzo Castiglione, Claudio Rapezzi, et al. RNA-targeting and gene editing therapies for transthyretin amyloidosis. Nat Rev Cardiol. 2022 Mar 23.
