制药设备在生产过程中污染的防控措施

　　在制药生产中影响药品质量的因素很多，其中很重要的因素是来自〖各种污染。如何解决污染问题，是保证药品质量的一个重要方面。

　　1影响药品质量的要素

　　药品的质量关系到患者的用药安全，要生产出优质合格的药品，必须具备3个要素：

　　(1)合格的人员;

　　(2)符合GMP的软件，如合理的剂型、处方和工艺，合格的原辅材料，各项规格和管理制度等;

　　(3)符合GMP的硬件，包括合格的生产环境与生产条件，符合要ζ　求的厂房、设备等。

　　2制药『设备对生产中污染的防控含义

　　从上可知，生产环境与生产条件、设备是影响药品质量要素的一个方面。而在药品生㊣　产中，生产环境与生产】条件的污染一般有微生物、粉尘、微粒、腐蚀、差错及交叉污染等。制药设备对生产中污染的防控包含两层意思，第一设备自身不对药物产生污染，也不会对环境产生污染;第二应具有有效控制污染手段。为此，GMP对直接参与药品生产的制药设备作了若干个指导性规定，其基本点是保证药品质量，防止在生产过程对药物可能造成的各种污染，以及可能影响环境和对人体健康的危害等●因素。因此，制药♀设备的设计要符合GMP的要求，减少污染因素，并对污染要有很好的防控。

　　3制药设备的设计︼符合GMP的要求

　　制药设备在制药GMP这一特定条件下的产品设计、制造、技术、性能等方面，应以设备GMP设计通则为纲，以推进制药设备GMP规范的建立和完善，其具体内容如下：

　　(1)设︽备的设计应符合药品生产及工艺的要求，安全、稳定、可靠、易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修保养，并能防止差错和交叉污染;

　　(2)应严格控制∮设备的材质选择。与药物直接接触的零部件应采用无毒、无腐蚀、不与药品发生化学反应、不释放〗微粒或吸附药品的材质;

　　(3)与药物直接接触的设备内表面及工作零件表面，尽可能不设计台、沟、及外露的螺栓连接。表面应平整、光滑、无死角，易清洗、消毒;

　　(4)设备应不对装置之外的环境造成污染，鉴于每类设备所产生的污染的情况不同，应◥采取相关的防尘、防漏、隔热、防☉噪声等措施。

　　(5)在易燃、易爆◥环境中使用的设备，应采用防爆电▆器并设有消除静电及安全保险装置;

　　(6)无菌制剂的灌◢或分装设备应在相应的洁净室内运行，局部采用100级层流洁净空气和正压保护;

　　(7)药液、注射用水及净化压缩空气管道的设计应避免死角、盲管。材料应无毒、耐腐蚀。内表面应电化抛光，易清洗;

　　(8)当驱动磨擦而产生的微量异物或无法避免使用润▆滑剂时，应对其部件实施封闭并与工作室隔离，所用的润滑剂不得对药品、包装容器等造成污染;

　　(9)无╳菌设备的清洗，尤其是直接接触药品的部■位和部件的灭菌，应标明灭菌日期，必要时进行无菌效果验证。设备清洗最好配备╲CIP及SIP系统;

　　(10)设备设计应符合标准化、通用化、系列化和机电一体化的要求。实现生产过程的连续密闭，自动检测，这是全面实施设备GMP的保证。

　　4制药设备对生①产中污染的防控手段

　　制药工艺的复杂性决定了设备功能的多样性，而制药设备的优劣则反』映在能否满足使用▓要求、符合GMP和对环境╳污染的防控上。在药品生」产中，制药设备是保证药品质量的关键手段，GMP对设备的要求主要针对减少生产过♂程中的药品污染，达到保证药品质量要求这一目的，制药设备可在功能、外观结构、材料选择、设备验证方面对污染进行防控。

　　4.1 功能方面

　　4.1.1 净化功能

　　洁净是GMP的要点之一→，要达到这一标准就必须在药品加工中，凡有药物暴》露的室区洁净度达不到要求或有人机污染可能的原则上』均№应设计净化功能。不同的设备要求的这一功能形式也不尽相同。大致如下：

　　(1)在工艺上使用气体的设备尤其是气体与药品或直接与药包∏材接触的设备，气体需要经♂终端过滤除菌处理，如泡罩包装机的压缩空气;

　　(2)洗瓶或其它药包材清洗设备，应考虑到工艺用水的洁净度，一般使用注射用水或纯化水，如洗瓶机、胶塞清洗等设备的用水;

　　(3)生产中产生粉尘的设备应设置除尘机或捕尘机构，如粉碎机、制粒机、压片机等;

　　(4)在洁净室(区)，通过净化空调系统对各功能间净化并保持相对的压差，可防止粉尘扩散，防止★交叉污染。

　　4.1.2 隔离功能

　　按照GMP要求，制剂生产过程应尽量避▓免微生物或微粒热原污染，隔离是个好方法。由于无菌产品↙生产应在高质量环境下进行配料、灌或分装和密封，而其工艺过程中存在许多可变的影响因素，对无菌药品生产提出了特殊要求。而这在制剂设备设计中的一个重要体现是实现生产过程的密闭化，实行隔离技ζ术。

　　医药工业的隔离技术¤涉及到水针、粉针、输液等无菌制品以及医疗注射器的生产等诸方面。在无菌生产中，为避∑免污染，需在无菌生产工序的制剂设备周】围设计并建立隔离区，将操作人员隔离在灌装区以外，采取彻底的隔离技术和自动控制系统，最大限度降低操作人员对环境的影响，同时也可以大大降低无菌生产环境中产品被微生物污染的风险。

　　4.1.3 在位清〗洗及灭菌功能

　　4.1.3.1 在位清洗(CIP)

　　在药品生产中，设备的清洗和灭菌是驱除微生物污染的主要手△段。CIP是一种包括ζ　设备、管道、操作规程、清洗㊣剂配方、自动控制和监控要求的一整套技术系统。其能在尽可能不拆卸、不挪动设备和管道的情况㊣　下，利用受控的清洗液的循环流动，清洗污垢。GMP明确规定制药设备要易于清洗，尤其是更换产品时，对所有设备、管道及容器等按规定必须彻底清洗和灭菌，以消除活性成分及其衍生物、辅料、清洁剂、润滑剂、环境污染物质』的交叉污染，消除冲洗◥水残留异物及设备运行过程中释放出的异物和不溶性微粒，降低或消除微生物及热原对药品的污染。

　　4.1.3.2 在位灭菌(SIP)

　　SIP是制药设↓备GMP达标的另一个○重要方面。可采用SIP的系统主要♀是无菌生产过程的管道输送线、配制釜、过滤系统、灌装系统、水处理系统等。SIP所需的拆装操作很少，容易实现自动化、从而减少人员原因导致的污染及其他不利影响。

　　其他灭菌方法也值得关注。如：

　　(1)利用空调系统配置▂的臭氧发生器ω对洁净区空气灭菌，能杀死多种々致病微生物，有较︽广的扩散性，无死角，不存在任何有毒残留↑物，没有二次污染，具有良好的环保性;

　　(2)纯化水出口应设∞置灭菌装置，保证纯化水的出口质量;

　　(3)缓冲室安装的紫外灯对进入洁净区的工具、物料、包材进行灭菌。

　　4.1.4 在线监测与控制功能

　　在线监测与控制功能主要指①设备具有分析、处理系统，能自动完成几个步骤或工序的功能，这也是连线、联动操作和控制的①前提。GMP要求药品的生产应具有连续性，且工序传输的时间最短，这样可以☉减少人与药物的接触时间，缩短※药物的暴露时间，这应成为设备设计与设备改造∮中的重要指导思想。生产实践证明：联动机组或生产☉线能把前后工艺设备有机地衔接成流水线，有效地克服了由于多次转序而造成的交叉污染。

　　4.1.5 安全保◥护功能

　　其实质为保证药品◣质量和保护人身安全，可考虑以下几点：

　　(1)在易燃、易爆环境中使用∮的设备，应采用防爆电№器，并设有安全报警装☆置及安全保险装置。如可燃气体报警器;

　　(2)有些还要考虑在非常情况下的保护，像高速运转的设备的“紧急制动”，高压设备“安全阀”等;

　　(3)制剂设备中的保护功能，如无瓶止灌、自动废弃、卡阻停车、异物剔除等，应用仪器、仪表、电脑技术来实现设备操作中的预警、显示、处理等代替人工和靠经验的操作，可减少废品，完善设备的╲自动操作、自动保↓护功能。

　　4.2 外观结构方面

　　制药设备使用牵涉品种、换批，且很频繁，为避免物料的交叉污染与成▓分发生反应，清除设备内外部的①粉尘、清洗粘附物等操作▲与检查是必不可少的，且要求极为严格。GMP要求设备外形整洁就是为达到易彻底〖清洁而规定。

　　(1)强调对整体结构与形体的简化，这是对设备整体及必须暴露的局部(也包括某些直观可见的零件)来讲的。在GMP观点下进行形体的︻简化，可使设备常规设计中的凹凸、槽、台变得平整简洁，可最大限度地减少∩藏尘、积污，易于清洗;

　　(2)对与生产操作无№直接关系的机构，应尽∑可能设计内置、内藏式。如传动等部分设计成内置式;

　　(3)与药物接触部分的构件，均应具有不附着物料的低粗糙度值的表面。抛光处理是有效的工艺手段。抛光的物件主要是不锈钢板材、铸件、焊件等，且抛光的外部轮廓应力求简洁、抛光到位;

　　(4)包覆式结构是制药设备中最∑　多见的，也是简便的手段。将复杂的机体、本体、管线、装置◆用板材包覆起来密闭，以⌒　达到简洁的目的;

　　(5)润滑是机械运动所必需的，在制药设备中有相当一部分属台面运动方式。动杆动★轴集中、结构复杂，又都与药※品生产有关，且设▓备还有清洗的特定要求。无论何种情况下润滑剂、清洗剂都不得与药物相接触，包括掉入、渗入等的可能性。解决措施大致有两种：一是采用对药物的阻隔;二是对润滑部分的阻隔，以保证●在润滑、清洗中的油▼品、清洗水不与药物原料、中间体、药ζ品成分相接触。

　　4.3 材料方面

　　GMP规定︾制造设备的材料不能对药品的性质、纯度、质量产生影●响，其所用的材料需具有安全性、可辨别性及使用强度。因而在选用材料时应考虑设备与药物等介质接触，或有腐蚀性、有气味的环境下不发生反应，不释放微粒，不易吸着或吸湿等，减少生产中跑、冒、漏、滴等现象，减少火灾、爆炸等安全事故的发生以卐及减少对环境及药物的≡污染。无论是金属材料还是非金属材料均应具有这些性质。

　　4.3.1 金属材料

　　凡与ζ　药物或腐蚀性介质接触及在潮湿环境下工作的々设备，均应选用低含碳量的奥氏体不锈钢材质、钛及钛复合材料，对铁基涂覆耐腐蚀、耐热、耐磨等涂层♀的材料制造时应谨慎处理。非上述部位可选用其他金属材料，原则上用这些材料制造的零件均应作表面处理。其次，需要注意的是同一部位(部件)所用材料◥的一致性。不应出现不锈钢件配用普通螺栓的情况。

　　4.3.2 非金属材料

　　在制药设备中普通使用◤非金属材料，选用这类材ζ　料的原则是无毒性、不污染，即不应是松散状的或易掉渣、掉毛的。特殊用途的还应结合所用材料的耐热、耐油、不吸附、不吸湿等性质考虑，密封填料和过滤材质由应注意卫生性能的要求。

　　4.3.3 材料腐蚀的危害

　　举ぷ一例说明腐蚀的危害。某厂用多效蒸馏水机生产注射用水，使用前检验发现热原不合格，操作人员误⊙认为停运时间长的原因。根▂据以往的验证结果，重新处理管道、贮罐，连续运行3天也就合格了。可是，连续运行了1周也没有合格，操作人员接着查找原因，采用分段检测法，从纯化水的出口到注射用水的出口逐段取水检验，发现多效蒸馏水机的入口水合格，出水口水不合格，问题就在多效蒸馏水机上。又采取了一次分↘段检测，查找结果是多效蒸馏水机冷凝器的∩硅胶密封圈受到腐蚀，对蒸馏「水造成了污染，把密封圈换←成聚四氟乙烯材质的后，问题得到▓解决，且以后没有发生此类问题。可见，腐蚀影响产品质量。

　　4.4 设备验证方面

　　GMP始终把药品生产验证作为重要内容，无论什么验证，设备都无一例外地成为验证过程的主要受检硬件。就生产设备而言，验证是指通过联动试车的方法，考察工艺设备运行的可靠【性，主要运行参数的稳定性◥和运行结果重现性等的一系列活动，故其实际意义即模拟生产。GMP对影响药物▆生产质量的各种因素实施全面控制→，核心是保证药品生产全过程在质量控制之下，把药品生产质量事故几率降到最低点。

　　5结语

　　作为制药企业的工程技术人员和生产管■理人员，必须懂得药物制剂的制造过程以及符合GMP要求的生产管理方法，而合格药品的生产离不开符合GMP要求的制药设备。只有充分理解，并掌握GMP对制药设备的基本要求和管理，才能做好设备的选╲型、操作、保养、维护等◆工作，也只有善于▅从设备这一关键环节去发现其在生产过程中影响产品质量的因素，才能完善设备管理，防止污染发生。

　　可见，制药设备对生产中污染的防控意义包括：

　　(1)是保证产品质量的基础;

　　(2)是设备功能完善与否的标志;

　　(3)是GMP对制药︻设备的要求;

　　(4)给GMP验证和接受国家GMP认证提供保证;

　　(5)是设备〖选择、管理︻的依据;

　　(6)是生产顺利进行的保障;