2015年10月5日，瑞典斯德哥尔摩，诺贝尔委员会举办新闻发布会，宣布2015年诺贝尔生理学或医学奖得主。中国药学家屠呦呦，爱尔兰科学家威廉·坎贝尔、日本」科学家大村智分享该奖项。

　　图1 2015诺贝尔生理学或医学奖得主

　　至此，屠呦呦成为首位获得诺贝尔科学类奖项的中国科学家、首位获得诺贝尔生理医学奖的华人科学家。屠呦呦发现的对抗疟疾的神药青蒿素也引起举世瞩目。

　　青蒿素的发现表明，中医药是一个伟大的宝库，有宝贵↑的财富，需要我们去发现、挖掘和研◥究。而屠呦呦此次因其发现青蒿素的突出贡献获得诺贝尔奖也为中药发展迎来新的契╲机。

　　图2 中国药学家屠呦呦肖像照和其工作描述图

　　创腾科技作为国内资深的生命科学信息提供商，基于数据库、分子模拟与分子设□计平台Discovery Studio以及强大的信息整合和流程定制的科学平台Pipeline Pilot，能够为中药研发的科学化和现代化助上一∞臂之力。

　　中药化合物∮数据信息的提供

　　? 中药化学数∮据库 (Traditional Chinese Medicines Database ， TCMdb)是创腾科技有◣限公司和中国科学院过程工程研究所联合开发的综合性中药数据库，是支持新药研①发和中药现代化研究的有力工具。

　　TCMdb目前收集了化合物23033种，每种化合物下列12项数据：唯一代码、CAS登录号、中文名称、英文名称、别名、分子式、分子量、二☆维结构式、植物来源、药理活性(即药理模型实验结果，近8000多种化合物有此数据)、物理化ㄨ学性质(晶体形态、熔点、沸点、旋光度等，14000多种化合物有此数据)和』参考文献。TCMdb涉及到的中◢药药用植物有6735种，使用的参∮考文献有5507篇。

　　图3 TCMdb数据库中收集的青蒿素信『息

　　? 中国天然产物数据库(Chinese Natural Product Database，CNPD)是创腾科技有限公司和中国科学院上海药物研究所联合开发的综合性天然产物数据库。CNPD收集、整理、分析了从中国国产的植物中分离鉴※定出的天然产物∏的物理性质、生物活性剂◥化学结构等信息，为中国的新药、天然产物及相关领域的研究与开发工作提供了一个不可多得的好工具。

　　CNPD目前共收集了五万七千多个天然产∴物，涵盖天然产物的三十七个类别，有70%的分子是类药性分子。同时CNPD还收集了天然产物相关↘的各类信息，主要包括：天然¤产物的二维分子结构及三维分子结构;天然产物的名称ぷ、分子式、分子量、熔点、旋光度等理化性质、天然产物的CAS号;天然产物的生物活性信息及其参考文献;天╳然产物的自然来源及其参考文献;原植物或其同属重要在中国传统医药中的应用等。

　　图4 CNPD数据库中收集的青蒿素信息

　　特定靶标中药的虚筛

　　针对特定的药㊣　物靶标，筛选新的活性化合物是∏药物科研工作者和各大制药公司奋斗的目』标。获得先导化合物的一个重要来源就是天然产物。我国在天然产物的药物发现研究中做出了杰出的贡献，典型的例子就是抗疟⌒　药物青蒿素。但是要收集这些天然产物需要大量的经★费和时间，随着计算机在药物发现中逐渐发展成为不可缺少▓的手段，在计算机上利用软件＠ 针对某靶标从中药化学数据库或者天然产物数据库中用△虚拟筛选(virtual screening，VS)方法搜寻活性↘化合物，继而集中提取几个至几∏十个化合物进行药理筛选，是发现新型先导化合物结构的一种经典且高效的途径。

　　Discovery Studio (简称DS)，作为权威的▼药物设计与模拟平台，通过高质量的图形界面、经多年验证的科学算法以及集成的环境，为科研工作者提供了易用高效的〓药物设计∑与优化工具。

　　对于中药的虚拟筛选，DS可以提供多种不同的虚筛方法：

　　? 以靶标结构为基础，通过分子对接技术和片段设计技术，模拟中药数据库与靶标分子间相互作用，从而虚〗拟筛选出潜在活性分子

　　? 以已知同一靶标的活性化合物为基础，通过构建药效团模型并以此作ζ　为检索模式来筛选潜在活性化合物

　　? 联合不同︻模拟技术进行虚拟筛选。

　　针对上述每种虚拟筛选策略，DS都能提供多种算法以供研究者根【据不同的←研究体系进行选择，同时对于活∑性的评价也提供多种打分函数。结合TCMD和CNPD，DS为中药的虚拟筛选提供有力的保证。

　　图5 中药的虚拟筛选示意图

　　中药的成药性评】价

　　中药成药性评价方面，Discovery Studio提供专业的类药性评价工△具和ADME/T性质预测◇工具，可快速、准确预测化合物相关的各项成↑药性指标。

　　? 类药性评价工具。主要包含两种常用半经验方法，类药五规则和veber规则，从氢键〓供体、氢键受体、分子量、LogP等方面来进行类药性的ぷ判定;

　　? ADME/T 性质预测工具。提供多种ADMET性质预测模型，可以对中▓药的吸收、代谢、分布、排泄、毒性等性质进行预测。

　　? 化合物的水溶▂性

　　? 血脑屏障穿透性

　　? 人细胞卐色素P450 2D6抑制性

　　? 肝毒性

　　? 人肠吸收∞性质

　　? 血浆蛋白结合能

　　? 潜在发育毒性(Developmental Toxicity Potential，DTP)

　　? 致突变型(Mutagenicity(Ames test))

　　? 啮齿动物致癌性(Rodent Carcinogenicity)包括 NTP及FDA 数据集

　　? 大鼠长期口服最低毒副反应水平(Rat Chronic Oral Lowest Observed Adverse Effect Level， LOAEL)

　　? 皮肤致敏性(Skin Sensitization (GPMT))

　　? 皮肤刺∩激性(Skin Irritancy )

　　? 大鼠口服LD50(Rat Oral LD50 )

　　? 大鼠最大耐受剂量(Maximum Tolerated Dosage)

　　? 黑头呆鱼LC50(Fathead Minnow LC50 )

　　? 大型溞EC50(Daphnia Magna EC50 )

　　? VlogP

　　? 眼刺激性(Ocular Irritation)

　　? 大鼠吸入LC50(Inhalational LC50)

　　? 好养※生物降解性能(Aerobic Biodegradability)

　　图6 青蒿素的ADMET Descriptors预测结果

　　图7 青蒿素的TOPKAT预测结果

　　中药靶向原∴理、有效成分的预卐测

　　中药◤的现代化，应该是真正理解其有效成分、药效机理、靶向原理，知其然并知其所以然。

　　图8 青蒿素◥潜在靶标的预测示意图

　　对于未知靶标的中药有效成分，可以基⊙于如下三种方法进行反向找靶，从而※预测其作用机制。

　　? 药效团模型搜索( Compound Profiling )

　　Discovery Studio为研究者提供基于受体或基于受体-配体相互作用构建代表受体活性口袋化学和几何信息的药效团◥模型的算法。

　　图 9 基于受体 - 配体复合物产生药效团

　　基于药效团模型来搜索潜在靶标的方法，就是⌒将中药有效成分与多个代表各靶标蛋◥白的药效团模型相互匹配，最终按照匹配打分的高低来判定潜在作用靶标。Discovery Studio中包含目前市场上最大的受体-配体复合物药效团数据库 PharmaDB，该数据库是基ㄨ于scPDB(2012)中7028个复合物晶体结构构建的，共含117423个药效ω　团模型，并且这些模型已根据不同√的靶标类型进行了分≡类。Discovery Studio中自带的流程Ligand Profiler可自动实现多个分子和多个药效团模型的快速匹配并进行匹配♀度打分排序。因此，结合PharmaDB，Discovery Studio可以快速有效且全面地进行靶标搜寻、中草药有效成分的确定以及毒副作用评价。

　　图 10 基于药效团模型的反向找靶示意图，“对号”代表命中的模型

　　? 反向分子对接( Target Fishing )

　　传统的分子对接方法可以帮助科研工作者预测靶标○分子与待研化合物的相互作★用模式，并借助打分函数评价分子∩的构效关系。然而，借助计算流程编辑与管理平台Pipeline Pilot以及分子模拟平台Discovery Studio中的分子对接算法、打分函数，创腾科技为国内●医药研究者提供基于分子对接方法的化合物反向找靶策略。

　　图 11 基于分子对接ξ的化合物反向找靶计算流程图

　　整个设计思◢路分为三个步骤：

　　1. 读取用户的小分子结构

　　? 读入〗的文件格式可能不同：sdf、mol、mol2、skc等

　　? 实现读入小〓分子的二维/三维结构转化，结构标准化，加氢，结构优化等

　　2. 反向对接及打分(等于多个正向对接)

　　? 遍历蛋白＠数据库文件，获得每个蛋白的文件路径和结合位点

　　? LibDock参¤数自动设置和填写(图ζ　示流程整合了DS中的LibDock对接模块，如需要，也可替换其它对接程序)

　　? 自动循环，使小分子与ζ每个蛋白受体对接

　　? 打分、筛选和排序

　　3. 结果报表输出

　　? 柱状图显示靶标打分和最终排序

　　? 对接结构和打分情况

　　图 12 基于 DS+PP 反向找靶流程的结Ψ果示意

　　其中，靶♂标可来源于scPDB数据库，该数据库收集了标准PDB数据库中含有药物结合位■点的蛋白，可根◤据配体、蛋白、结合方式为特征进行搜索。

　　? 基于 小 分子相似性分析 (Ligand Similarity Search)

　　Discovery Studio为研究者提供基于分子指纹的分子结构相似性搜索，即DS可以计算中药活性成分与已包含化♀合物生物活性以及靶标注释的化合物数据库中小分子化合物的Tanimoto系数等，从而进行相似ㄨ性评价，进而预测其潜▓在靶标。如◣果输入的分子能够在数据库中搜索到它本身，则可以获得其已知靶标;如果输入的分子能够在数据库中搜』索到与其相似的化合物，则根据与其结构相似的≡分子靶标可推测输入分子的靶标信息。

　　图13 根据同已有靶标分子相↙似性的分析进行未知分子靶标的预测流程示意图