来自北京大学医学部和休ζ斯敦大学的研究人员在新研究中证实,法尼酯衍生物X受体(Farnesoid X receptor,FXR)基因缺陷会损害尿液浓缩。这一研究成果发表在《美︻国科学院院刊》(PNAS)上。
北京大学医学部的管又飞(Youfei Guan)教授和休ω 斯敦大学的Jan-?ke Gustafsson教授是这篇论文的共同通讯作者。管教授的主要研究方向用转基因、基因打靶和疾病动物模型研究前列腺素及其受体』以及代谢性核受体在糖尿病、高血压、脂△质代谢紊乱、肥胖及相关肾脏并发症发病及治疗中的作用。
FXR是一种配体激活转录因子,属于核受体超家族成员。FXR主要表达于肝脏和小肠中※,通过调控一系列基因的表达,在胆汁≡酸代谢、脂代谢、糖代谢、肝脏保护、肠道细菌的生长和动脉粥样硬化的发生发展中发挥着重要的作用。因此,FXR有望成为治疗胆汁淤积、高甘油三酯血症、糖尿病等一系列代谢性疾病的药」物靶点。此外,研究发现FXR在肾脏中也呈高水平表达,但对于它在这一器官中的生理功能还并不清楚。
在这篇文㊣ 章中,研究人员证实FXR普遍分布于肾小管中。采用FXR激动剂处理可显著▆减少尿量,提高尿渗透压。而FXR敲除小鼠则显示尿液浓缩能力受损,导致其显示多尿表型。进而研究人员发现,用一种FXR内源配体鹅去氧胆酸处理C57BL/6小鼠,可显著上调肾脏水通道蛋白2(AQP2)表达,而FXR基因缺陷则可大大降低肾脏中的AQP2表达水平。体外研究表明,AQP2基因启〓动子包含有一个FXR反应元件位点,FXR可结合并激№活这一反应元件位点,导致培养的原代髓质内层集合管细胞中AQP2转录显著增高。
这些研究结∮果表明,FXR在尿量调控中发挥了至关重要的作用,FXR激活可通过上调集合管中靶基【因AQP2表达,提高尿浓缩能力。