来自上海交通大学的研究人员在新研究中证实,在癌细胞中PIM2可直接磷酸化PKM2促进糖酵解,这一研※究发现在线发表在10月18日的《生物化学杂志》(JBC)上。
上海交通大学的黄钢(Gang Huang)教授是这篇论文的通讯作者。其主要研究方向包括肿瘤代谢机理与分子影像评价,肿瘤№疗效评价与靶点作用研究,分子影像的绝对定量研究与▅图像融合。
肿瘤细胞只有在获得充足能量和构件时才会进行细胞增殖。与正常组々织相比较,大多数的肿瘤葡萄糖利用显著增高,这被称○之为Warburg效应。由于糖酵解酶发生改变,即便是有氧存在的情况♂下肿瘤细胞的葡萄糖代谢也会从氧化磷酸化切换至糖酵▂解。到目前为止,丙酮酸激ζ 酶(pyruvate kinase,PK)被视作是Warburg效应的一个重要调↓控因子。PK可催化磷酸烯醇丙酮酸(PEP)去磷酸化为丙酮酸盐,并生成ATP,这是糖酵解中的一个限速步骤。
PK可分为PKM1、PKM2、L-PK和R-PK四种同工酶⊙,根据组织不同的Ψ代谢功能,它们具有显著々不同的调控机制与动力学特征。其中PKM1和 PKM2是由PKM2基因编码,在转∑录过程中由前体mRNA经不同选择性剪接的产物。在胚胎发育过程中,PKM2逐渐被PKM1所取代。与之相反,在肿瘤发生过程中L-PK或PKM1同工酶下调而PKM2则再度表达,表明PKM2在癌细胞中发挥着独特的作用◥。
由于PKM2的酶活性ㄨ比PKM1要小,它将更多的糖▓酵解中间产物催化合成为了核酸、氨基酸和脂类等构件。越来越多的证据表明一些癌基因是通过 PKM2来重编程糖酵解,从而影响肿瘤的侵袭表型。此外,近来的一些研究也证实「,PKM2可作为一种转录辅激活因子或蛋◥白激酶促进基因转录和肿瘤形成。然而,目前PKM2的调控机制还未得到充分阐明。
在这篇ㄨ新文章中,研究人员确定了一种已知的癌蛋白:丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶PIM2,是PKM2的一个新型结合伙伴蛋白。通过在体外及培养细︼胞中采用多种生物化学方法,研究人№员证实了▅PIM2和PKM2之间存在相互作用▓。他们发现PIM2可在Thr454残基上直接磷酸化PKM2,导致PKM2蛋白质水平增高。与野生型相比,带有磷酸化缺陷突变〗的PKM2显示对于糖酵解、细胞增殖以及辅激【活HIF-1α 和β-catenin的影』响降低,而癌细胞的线粒体呼吸增加。
这些结果证实了→PIM2依赖性的PKM2磷酸对于调控癌症中的warburg效应至关重要,表明了PIM2是一个潜在的∞治疗靶点。