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靶点: mTOR

　　Rapamycin(Sirolimus) 是一种特异性的 mTOR 抑制剂，IC₅₀为 0.1 nM。

　　体外实验

　　雷帕霉素在 HEK293 细胞内抑制内源性 mTOR 活性的 IC₅₀值为 0.1 nM,更分别有效地抑制 iRap （IC₅₀=5 nM）和 AP 21967 （IC₅₀=10 nM）^[1]。雷帕霉素通过诱导№自噬对恶性胶质瘤细胞发挥抗肿瘤作用，提示在恶性胶质瘤细胞中，阻断 PI3K/Akt 信号通路可㊣　显著提高 mTOR 抑制剂的疗效。雷帕霉素以剂量依赖性的方〗式抑制三种细胞系的细胞活力，但其敏感性各不相同。对于 T98G、U87-MG U373-MG 三种细胞的 IC₅₀值分别为 2 nM，1 μM，和 > 25 μM^[3]。

　　体内实验

　　在小鼠中●使用雷帕霉素（i.p, 1.5 mg/kg）治疗的 7 天和 14 天时^[4]，几乎完全阻止了足底肌肉重量和纤维大『小的肥厚性增加。每日以雷帕霉素( 2 mg/kg i.p.) 治疗 WT 或 LS/+小鼠 4 周，随后每周注射相同剂量的】雷帕霉素 4 周。雷ξ帕霉素处理的 LS/+小鼠心脏异常胎¤儿基因表达谱显著逆转合物^[5]。

　　[1]. Edwards SR, et al. The rapamycin-binding domain of theprotein kinase mammalian target of rapamycin is a destabilizing domain. J BiolChem, 2007, 282(18), 13395-13401.

　　[2]. Lalic H, et al. Rapamycin enhances dimethylsulfoxide-mediated growth arrest in human myelogenous leukemia cells. LeukLymphoma. 2012 Nov;53(11):2253-61.

　　[3]. Takeuchi H, et al. Synergistic augmentation ofrapamycin-induced autophagy in malignant glioma cells by phosphatidylinositol3-kinase/protein kinase B inhibitors. Cancer Res, 2005, 65(8), 3336-3346.

　　[4]. Bodine SC, et al. Akt/mTOR pathway is a crucial regulatorof skeletal muscle hypertrophy and can prevent muscle atrophy in vivo. Nat CellBiol, 2001, 3(11), 1014-1019.

　　[5]. Marin TM, et al. Rapamycin reverses hypertrophiccardiomyopathy in a mouse model of LEOPARD syndrome-associatedPTPN11 mutation.J Clin Invest. 2011 Mar;121(3):1026-43.

　　3-Methyladenine

靶点:Autophagy

　　3-Methyladenine 是 PI3K 的抑制剂。它通过抑制 class III PI3K 广〓泛作为自噬 (autophagy) 的抑制剂使用。

　　体外实验

　　3-甲基嘌呤有◎轻微的偏好与 Vps34 在体外结合，Vps34（IC₅₀= 25 µM），PtdIns3Kγ（IC₅₀= 60 µM），和 3-甲基嘌呤( 10 mM)可以抑制所有 PtdIns3Ks ^[1]。 3-甲基嘌呤 (3-MA，5 mM) 在无糖和正常条件下均能抑制 HeLa 细☉胞的自噬。3-甲基嘌呤 (2.5、5 或 10 mM)诱导 HeLa 细胞的 caspase 依赖性细胞死亡，且死亡的发生与自噬抑制无关。此外，3-甲基嘌呤(3-MA，1 mM)显著缩短了诺考达唑诱导的前后期阻滞的时间^[2]。

　　体内实验

　　3-甲基嘌呤 (1.5 mg/100 g， i.p.)治疗 12 和 24 小时，均可减轻牛胆酸钠诱导的大鼠急性重症胰腺◥炎(SAP)。3-甲基嘌呤抑制牛磺胆酸钠诱导的胰腺腺泡◥细胞自噬。3-甲基嘌呤还显著抑制牛胆酸钠诱导的大鼠急性重症胰腺炎中的 PI3K / Akt 和 NF-κB 信号通路^[3]。

　　[1]. Miller S, et al. Finding afitting shoe for Cinderella: searching for an autophagy inhibitor. Autophagy.2010 Aug;6(6):805-807.

　　[2]. Hou H, et al. Inhibitors ofphosphatidylinositol 3'-kinases promote mitotic cell death in HeLa cells. PLoSOne. 2012;7(4):e35665.

　　[3]. Wang X, et al. Acanthopanaxversus 3-Methyladenine Ameliorates Sodium Taurocholate-Induced Severe AcutePancreatitis by Inhibiting the Autophagic Pathway in Rats. Mediators Inflamm.2016;2016:8369704.

　　[4]. Meng Li, et al. Alda-1Ameliorates Liver Ischemia-Reperfusion Injury by Activating AldehydeDehydrogenase 2 and Enhancing Autophagy in Mice. J Immunol Res. 7 August 2018.

　　MK 2206 (dihydrochloride)

靶点:Akt

　　MK 2206 是一种口服有效的 Akt 变构抑制剂，抑制 Akt1/Akt2/Akt3 的 IC₅₀分别为 5 nM/12 nM/65 nM。

　　体外实验

　　使用 MK 2206处理 CNE-1、CNE-2、 HONE-1 和 SUNE-1 (0-10 μM) 鼻咽喉癌细胞系 72 和 96 小时后，发现该抑▓制剂呈剂量、时间依赖性的抑制细胞活力。在 72 和 96 小时，MK 2206 对 CNE-1、CNE-2 和 HONE-1 的 IC₅₀范围为 3-5 μM。在 SUNE-1 细胞系内 IC₅₀范围小于 1 μM^[1]。MK 2206 可有效力地█抑制 Ras 野生型(WT)细胞系(A431, HCC827, NCI-H292)的细↑胞生长; IC₅₀值分别为 5.5、4.3 和 5.2 μM。相比之下, MK-2206 对 Ras-mutant 细胞系(NCI-H358、NCI-H23、NCI-H1299、 Calu-6）的 IC₅₀值分别为13.5、 14.1、 27.0 和 28.6 μM。除了含有 PIK3CA E545K 突变的 NCI-H460 细胞系(IC₅₀= 3.4 μM) ^[2]。