糖尿病肾病 (DKD)
糖尿病不可怕，可怕的地方是并发症。糖尿病肾脏病变是糖尿病很㊣常见也是严重的并发症之一，糖尿病肾病为糖尿病主要的微血管并发症，主要指糖尿病性肾小球硬化症，一种以血管损害为主的肾小球病变。糖尿病肾病进而发展成尿毒症，是糖尿病主要的死亡原因之一。糖尿『病肾病是导致终末期肾衰竭的主要原因，与心血管疾病关系密切，这也是糖尿病的致死率增加的原因之一。
糖尿病肾病与氧化应激
糖尿病肾病主要的病理生理学相关♀因素包括糖代谢紊乱〓、氧化应激 (OS)、肾素-血管紧张素系统 (RAS) 灵活等。其中氧化应激在糖尿病肾病的发病机制中起着至关重要的作用。氧化应激因其可促进糖Ψ尿病肾病中的肾小球硬化和肾小管间质纤维化，
常作为糖尿病肾病治疗的研究热点。
凋亡信号调节ぷ激酶 1 (Apoptosis signal-rgulating kinase 1，ASK1) 通常通过氧化应激在体〓内被灵活。ASK1 是一种广泛表达的氧化还原敏感性丝氨酸/苏氨酸激酶，可灵活p38 和 c-Jun N 末端激酶 (JNK)MAPKKs，并诱导细胞凋亡，炎症和纤【维化信号传导。在氧化应激←状态下 ASK1 灵活JNK，从而抑制 MEKK1、NF-κB 活性，使细胞从生存走向死亡，相反，在还原状态下硫氧还蛋白 (Trx) 通过 MEKK1-JNK 灵活NF-κB，结合并抑制 ASK1 使细胞偏「向于生存的途径。
研究人员●利用药物高通量筛选发现了一种新型 ASK1 抑制剂，并对其结构进行改进以提高对 ASK1 的有效╲性和敏感性，合成一种 ATP 竞争性 ASK1 抑制剂 GS-444217。GS-444217 对 ASK1 的自磷酸化以及下游底物磷酸化(如 p38 和 JNK )的可逆性抑制作用呈剂量和时间依赖性（如图1 所示）。GS-444217 浓度为 0.3 μM 时，降低 ASK1 磷酸化，且阻止 MKK3/6，MKK4，p38 和 JNK 磷酸化；浓度为 1 μM 时，完全抑制 ASK1 活性。GS-444217 加入培养基后 5 分钟开始降低▆ ASK1 活性，30 分钟达到很大抑制水平〒。而从培养基中除去 GS-444217，10 分钟后 ASK1 自磷酸化开始恢复，2 小时后完全恢复。
图1. GS-444217抑制ASK1 活性，这种作用存在剂量依赖ξ 性
本实验还在大鼠急性肾缺血再灌注 (I/R) 损伤模型中验证了 GS-444217 对肾小管损伤的保护作用。单剂量口服 GS-444217 可抑制氧化应激引发的 ASK1，p38 和 JNK 磷酸化，并抑制趋化因子的表达。口服 GS-444217 可改善双□ 侧缺血/再灌注诱发的◆肾损伤，损伤后第 1 天血肌酐和血尿素氮，及组织学肾小管坏死评分和凋亡细胞数量得到改善。在单侧◆输尿管梗阻 (Unilateral ureteral obstruction，UUO) 模型中，GS-444217 还可缓解↘纤维化。
图2.在大鼠急性肾缺血再∏灌注损伤模型中，GS-444217 抑制 ASK1，p38 和 JNK 活化
小M 的小思考：
研究人员利用药物高通量筛选发现了一种新型 ASK1 抑制剂，并对其结构进行改进以提高对 ASK1 的有效性和敏感性，合成一种 ATP 竞争性 ASK1 抑制剂 GS-444217。GS-444217 可降低慢¤性进行性肾脏炎症性疾病和肾脏纤维化，且终止肾小球滤过率下降。此外，GS-444217 与血管紧张素转换酶抑制剂依那普利（Enalapril）联合用药，导致蛋白尿减少和肾小球硬化的消退。从该研究结果中不难看出，ASK1 抑制剂（如 GS-444217）有望成为糖尿病肾病治疗的开▃发热点。
参考文献
[1]Liles JT, etal. ASK1 contributes tofibrosis and dysfunction in models of kidney disease.J Clin Invest.2018 Oct1;128(10):4485-4500.
相关产品：
GS-444217 是一种有效的选择性 ATP 竞争性凋亡信号调节激酶 1 (ASK1) 抑制剂，IC50为 2.87±0.85 nM。
热门产品线：
天然产物：
https://www.medchemexpress.cn/NaturalProducts/Natural%20Products.html
抑制剂：
https://www.medchemexpress.cn
寡核苷酸：
https://www.medchemexpress.cn/oligonucleotides.html
点击化学：
https://www.medchemexpress.cn/click-chemistry.html
