说到海洋，小伙伴们知道，马里亚纳海沟〖嚒？它可是已知世界上很深的海沟，其在海平面以下的深度已远远超过珠穆朗玛峰的高度呢！看来无所不能的 MCE，不仅能登上☉全合成的“世界高峰”，更能深入全合成的“海洋深处”啊！
海洋的特殊环境，造就了海洋生物与陆地生物的显著不同。随着科学家们的不断研究发现，海洋生物现已成为重要药物先导化合物的重要来源。海洋化合物中约有 0.1% 的化合物，因其结构新颖、活性显著，而具有巨大◣的药物开发价值。本期我们要聊的就是，具有抗肿瘤活性的海洋天然产物--Trabectedin （曲贝替定）和 Eribulin （艾日布林）。
曲贝替定
Trabectedin，是在海鞘（E. turbinata）中发现的，具有极强的抗◥癌效果的一种天然产物。早在 2004 年，Trabectedin 就已在欧、美被指定为治疗急性淋巴母细胞白血病、软组织肉瘤和卵巢癌的孤儿药。2007年， EMEA正◥式批准其用于进展型软组织肉瘤的二线治疗。
图1. 海鞘宝①宝本尊
不要拦我，小编已经迫不及待地去海里抓海鞘了。可是… Trabectedin 在海鞘中的含量极低，西班牙▓制药企业 “PharmaMar” 曾经培养繁殖了 1 吨多的红树海鞘，却↑只提取到了极少量的曲呗替定（<1 g），产率远远不能满足人们的需求。各大药企使出浑身解数，想要用化学合成的方法得到它。但是，小编听说，花♀了好多时间和金钱也没能成功呢》…
图2.Trabectedin 本尊
Trabectedin，是具有 7 个※手性中心，由 3 个四氢异喹啉以及 1 个含硫醚键的十元内酯环组成的分子量高达 761 的小分子化※合物♂[1]。Jinchun Chen 等[2]，曾在 J Am Chem Soc 上报道，合成 Trabectedin 的产率仅为 1.7%。天哪，小编想了想，还是去抓海鞘吧，化学合成起来好难啊▅，沮丧脸。
虽然 Trabectedin 的合成路线长、合成难度高，其中任何一步的差错↙都会导致产品合成的失败，但是，MCE 研发团队从基础的化工原料出发，通过重氮【化、酰化、脱烯丙基、脱烷基、环合等多种化学合成手段，历经 48 步合成步骤，耗费 200 多个日日夜夜，不断优化合成①工艺，终以远高于文献报道的收率得到了 Trabectedin。一口气说↙了这么长一句话，虽然有」一点点累。但是,还是要举起双手为 MCE 打 Call !!!
图3.Trabectedin 合成工艺图
迄今为止，行业内能够合成并大规模生◤产Trabectedin的企业也是屈指可数。MCE 目前不仅具有现货储备，还可』以进行稳定的批量生产。我就说，这样的 MCE 你不知道吧！
艾日布林
虽然，小编抓海鞘提取曲贝替定的梦想破灭了。但是，小编还知○道另外一种海洋生物—海绵，它也有无限商机哦~早在 20 世纪 80 年代中期，致力于海洋天然产物研发的日本化学家 Uemura [3]以及他的团队在从稀缺的海㊣ 绵 （Alichondria okadai ）之中发现了一种结构非常复杂ω的聚醚大环内酯类化合物，并将其命名为 Halichondrin B （软海绵素 B）。令研究者们欣喜不已的︾是，80 pM 的 Halichondrin B 即可有效地杀死小鼠体内的癌细胞。
Halichondrin B 惊人的生物活性和潜在的药物价值，使得大批科研工作者投入到这↓一明星分子的研究①热潮中去。然而，每一吨海绵才能提取出 400 mg 的软海绵素B，产率低到 0.0004%。当从天然的海绵中提取软海∏绵素 B 行不通时，人们就开始尝试使用化学合成的方法得到它。
Halichondrin B 是具有 32 个立体中心的大环聚酮结构，意味着々它有 232（42+ 亿）种异构体，但其中却仅有一种具有体外抗肿瘤活性。其合成难度不言而喻，始终困扰着全球∞的研发人员。42 亿，怎么这么◆难啊，小编想静静…
功夫不负有心人，美国哈佛◤大学（Yoshito Kishi小组）和日本卫材制药公司（Eisai 小组）研究人员，完成了这一项巨大的挑战。在合☉成软海绵素B的同时发现了具有相似抗癌效果、合成路线更短的一种衍生物--Eribulin （艾日布林）。
由于甲磺酸艾日布林与艾日布△林相比，具有更高的生物利用度，更快◥的吸收效率，易于稳ㄨ定保存的几大优点。日本卫材公司便将艾日布林研制成甲磺『酸艾日布林注射液，并分别在美国 FDA（2010 年 11 月），欧洲（2011 年 3 月）成功获批上市。甲磺酸艾日布林注射液用于治疗转移性№乳腺癌作用非常显著，其单独化疗或与其他化疗药物联合治疗乳腺▓癌、前列腺癌等多种癌症的临床∑ 研究正在进行，是一个极具应用价值的新药。
图4. Eribulin 本尊
虽然实验室中的甲磺酸艾日布林合成已经很普遍，但→纵观全球，仅有极少数的几家公司可以做到大规模的生产与大批量的供货。MCE 的高端化学合成团队均由▼海内外大学毕业的经验丰富的化学博士组成。他们在研发过程中，不断提高中间体结晶↑产率、完善手性中心合成路线设计、优化纯化反应过程。利用纯化★学合成方法，经 62步反应合〖成得到具有19 个手型碳原子的甲磺酸艾日布林。强大的研发团队，使得 MCE既可以卐保障甲磺酸艾日布林充足的现货储备，又可保证其大规ζ模的批量生产，成为行业里的翘楚。
你所不知道的 MCE，是不是超厉害！作为全球领先的科研化学品和生物活性化合物生产商，MCE 依赖于强大的合成研发团队，拥有数百◥种全球化合物。MCE 一直致力于为全球客户提供全新的高品质小分子活性化合物，更可ζ 为众多科研客户提供化合物定制。就是要告诉你ぷ，MCE 曾为 Harvard University、National Institutes of Health (NIH)、Princeton University、Yale University、University of Cambridge等众多科研机构定制合成过化合物哦！快来 MCE，定制合成您的小分子化合物吧~
参考文献
[1] Kawai A, et al. Trabectedin monotherapyafter standard chemotherapy versus best supportive care in patients withadvanced, translocation-relatedsarcoma: a randomised, open-label, phase 2study. Lancet Oncol.2015Apr;16(4):406-16.
[2] Chen J, et al Total synthesis of ecteinascidin 743.J Am Chem Soc. 2006 Jan11;128(1):87-9.
[3] Uemura D, et al. J Am Chem Soc, 1985, 107:4796-4798.
相关产品
Trabectedin (Ecteinascidin-743 or ET-743) 是⊙海洋来源的抗癌剂，能够通过细胞毒性，引起细胞的凋亡。
Eribulin (E7389; ER-086526) 甲磺□酸盐是软海绵素 B 的类似物，能结合微管蛋白和微管。
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