RAS (Rat Sarcoma)是一个 GDP/GTP 结合定位于膜内侧→的蛋白，其与 GDP 结合是非㊣ 活化状态，与GTP结合是活化状态。由 RAS-GDP 到 RAS-GTP 的转化需要 GEF(鸟苷酸交换因子)的作用，从 RAS-GTP 到 RAS-GDP 需要 GAP (GTP酶灵活蛋白)的作用。该基因家族有三个成员，分别是 HRAS，KRAS，NRAS。研究表明20-30%的肿瘤患【者都存在着 RAS 的突变，其中 KRAS 的突变占【了85%，NRAS 和 HRAS 分别占12%和3%。
RAS 很容易突变的三个氨基酸是甘氨酸12（G12），甘氨酸13（G13），谷氨酰胺61（Q61）。G12和G13处于核苷酸结合口袋的周围，其突变将会产生一定的位阻效应，阻止水解所需的构¤象形成，进而抑制 GAP 诱导的 GTP 的水解。理论上 RAS 应该是一个治◇疗癌症的理想靶点，但是发现 RAS 蛋白30多年来，还没有一个针⌒ 对 RAS 的药物被批准上市，这也让人们觉得 RAS 是不可成药的。
研究动态
近▓期一项研究发现，小分子化合物 ARS-1620（图1）是一个特异性靶向 KRAS-G12C突变体卐的抑制剂。其可以在体内外模型中选择性地靶向 KRAS-G12C 突变，进而抑制肿瘤生长。
图1. ARS-1620的分子№结构式
研※究人员在已报道的 ARS-853（图2）的基础上进行基于结构的药物设计，找到了以喹唑啉为母核的一系列化合物与 KRAS 有较高的共价结合活性，并且具有较好的类药性（图3）。进一步分析该系列喹唑▅啉母核化合物♂的构效关系，得到了小分子⊙ ARS-1620，其活性是 ARS-853 的10倍，且能与 Cys12 形成共价键（图4）。
图2. ARS-853的分子结构式（图片来源《Cancer Discovery》）[1]
图3. 以ARS-853为基础设计具有喹唑㊣ 啉核心骨架的KRAS共价抑制剂（图片来源《Cell》）
图4. ARS-1620的作用机理（图片来源《Cell》）
随后，研究人员分析了共价抑制剂 ARS-1620 是否会带来潜在脱靶效应，结果表明 ARS-1620 特异抑○制细胞内的 KRAS-G12C 蛋白，而不会抑制╲其它具有半胱氨酸的蛋白，证明 ARS-1620 具有较少的♀副作用（图5）。此外通过全基因组分析，进一步验证 ARS-1620 抑制 KRAS 的下游信号通路。
图5.ARS-1620特异抑制细胞内的KRAS-G12C（图片来源《Cell》）
小鼠模型药物代谢动＠ 力学实验表明，口服摄入 ARS-1620 具有极好的生物利用度和血药浓度。药效学实验表明，化合物 ARS-1620 可分别在50 mg/kg和200 mg/kg的浓度下显著缩小 KRAS-G12C 肿瘤的体积︾，而且缩小■的幅度与化合物浓度成正相关。然而具有 KRAS-G12V 突变的肿瘤没有受该化合物的影〗响，表明该分子特异性靶向 KRAS-G12C（图6）。此外，体内实验表明 ARS-1620 可以缩小多种具有 KRAS-G12C 突变的肿瘤的体积，表现出良好的选择性。
图6.ARS-1620生物利︻用度好且具有抗KRAS-G12C突变肿瘤的效果（图片来源《Cell》）
M君有话说：
本研究的关键意义在于发现了一个特异靶向 KRAS-G12C 突变体的抑制剂 ARS-1620，其在多个 KRAS-G12C 肿瘤模型中均具◤有良好的疗效，这将给靶向抑□ 制 KRAS的药物开发带来■新的启发。
参考文献：
[1] Matthew P Patricelli, et al. Selective inhibition of oncogenic KRAS output with small molecules targeting the inactive state. Cancer Discov. 2016, 6 (3): 316-329.
[2] Matthew R Janes, et al. Targeting KRAS Mutant Cancers with a Covalent G12C-Specific Inhibitor. Cell. 2018, 172(3): 578-589.
>>>>
相关产品
K-Ras-IN-1是一种Kras抑制剂。
Oncrasin-1是有效的抗癌抑制剂，能低浓度下杀死各种Kras突变型人肺癌细胞。
ARS-853是一种选→择性的Kras-G12C抑制剂，IC50值约为2.5 μM。
热门产ㄨ品线：
天然产物：
https://www.medchemexpress.cn/NaturalProducts/Natural%20Products.html
抑制剂：
https://www.medchemexpress.cn
寡核苷酸：
https://www.medchemexpress.cn/oligonucleotides.html
点击化学：
https://www.medchemexpress.cn/click-chemistry.html
