第二军〓医大学药学院张卫东教授与胡振林教授课题组通过化学生物学多学科交叉技术，从传统中药“金沸草”中发现一个新型抗炎活性化合物1β-hydroxyalantolactone(IJ-5)，并以其作为探针分子，成功发现了一个新▓的炎症治疗靶标——泛素结合酶UbcH5。这一研究近日发表在Cell出版集团旗下著名期刊《Chemical & Biology》。
张卫〓东教授课题组近年来对菊科旋覆花◆属药用植物开展了系统的化学成分和生物学功能研究，共分离鉴定化合物810个，其中新◎化合物243个，新☉骨架化合物22个，3个化合物被评为国际热点化合物，发现的新颖倍半萜二聚体占国际上发现总数的90%以上，已成为国际上对旋覆花属植物化学成分研究最多最深入的实验室。
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在旋覆花属植※物中，有一类特征性的抗炎活性显著的倍半萜内酯类化『合物，IJ-5是其中的代表性化合物。该化合物在体内对胶原诱导的关节炎动物模型具有显著的治疗作用，但其分子机☆制和靶标尚不明确。
为了揭示该化合物的作用机制和靶标，课题组的刘力博士和花亚萍、王丹硕士利用各种分子生物█学和结构生物学手段，经过近》五年的努力，发现IJ-5是一种选择性的TNF-α/NF-κB通路抑制剂，其抗炎作用与抑制IKK激酶复合▼物的募集和激活有关，进一步对IKKβ及其上游激酶活性、RIP1和NEMO泛素化、泛素链形成等进行系统研究，并结合生物质谱以及分≡子模拟实验，最终发现并证实∑▅IJ-5的作用靶标是泛素结合酶UbcH5。IJ-5通过与UbcH5活性口袋中的半胱氨酸残基发生直接共价结合，选择性抑制UbcH5的活性，从而抑制←蛋白转录后的泛素化修饰，进一步抑制ζNF-κB的激活，最终发挥显著的抗炎作用。
该研究结果不但丰富了对倍半萜内酯类化合物抗炎作用机制的认识，而且成功鉴定了一个新的抗炎】药物靶标——泛素结合酶UbcH5，这一新靶标的发现对研发我国自∑ 己的原始创新药物具有重要的科学№和应用价值。目前，课题组已经利用这一新靶标开展高通量筛选，有望在未来发现更多ζ 新型靶向治疗药物，造福广大炎症和自身免疫性疾病患者。
