上世纪四十年代人们发现，一群细菌中总有那么一两个，能够在抗生素的攻击下生存下来，这一现象被称为细菌的耐药性。细菌耐药性依赖于细胞的休眠，这一点与抗生素抗性并不相同，抗生素抗性是指细胞发生遗传学改变而对特定药物不敏感。细菌在休眠时会关闭正常的细胞功能，使抗生素丧失攻击目标，因为抗生素一般攻击活跃的过程(例如翻译或者转录)。
能够耐药的细菌一般拥有一对作用相反的蛋白——毒素和抗毒素。毒素会强迫细胞进入休眠状态，而抗毒素能逆转这种作用令细胞苏醒。HipA是首个在E. coli里鉴定到的毒素基因，它能够中止细菌的复制、转录和翻译过程。几年前，Richard Brennan及】其同事发表文章指出，HipA能够使翻译因子EF-Tu磷酸化，通过抑制其活性中止蛋白的合成。不过纽卡斯尔∩大学的分子生物学家Nikolay Zenkin认为，这一机制还不能完全解释人们后来观察到的现象，例如HipA还能影响细胞的转录和复制。
Zenkin及其同事让细菌过表达多种基因，以寻找那些能够对抗HipA的基因。他们发现，即使在HipA存在的情况∴下，过表达gltx基因的细菌仍能很好地生长。研究显示，该基因的产物是谷氨酰tRNA合成酶(GltX)，这种酶对于蛋白合成非常重要。
在蛋白的翻译过程中，GltX负责将谷氨酸添加到tRNA。研究人员指出，HipA过表达会导致GltX磷酸化，阻止它给tRNA添加氨基酸，使蛋白合成慢慢停止◣。“我相信GltX是HipA的作用目标，但我认为它并不是唯一的靶标，”未参与这项研究的Brennan评论道。
研究人员还指出，GltX不仅和EF-Tu一样能中止翻译过程，还能够阻断转录ㄨ和复制。当GltX被HipA磷酸化时，空载的tRNA阻塞了核糖体，而核糖体负责在蛋白合成过程中转运氨基酸。这种tRNA造成的交通堵塞，会刺激细胞生成一种信号素(p)ppGpp。“这一信号可以触发一系列级联事件，关闭细胞☆中的所有基础过程(例如复制、转录)，使细胞进入休眠状态，”Zenkin说。为了验证这一点，研究人员去除了参与〇信号素合成的蛋白，发现这一措施的确能显著降低细菌的耐受性。
这一研究揭示了细菌的耐受性机制，但并没有提出抗生素的有效靶标。“问题在于E. coli有十二种毒素，甚至可能更多，”Zenkin说。“要解决细菌的耐受性，就得让它们全部失活。”
